为什么衰老往往伴随着疾病？

衰老是任何人都无法回避的生理过程。理想状态下的老年应该是那种放松身心、享受生活的时期。但衰老也有“阴暗”的一面，因为它往往伴随着疾病，比如糖尿病、癌症、心血管疾病和神经退行性疾病。

科学家认为，这些健康问题背后的一个关键因素是细胞和新陈代谢的稳态被打破。破坏稳态会扰乱人体内部环境的稳定，从而引发一系列健康问题。

像阿尔茨海默病这样的神经疾病，就是与年龄有关疾病的典型例子。阿尔茨海默病会影响脑中控制思维、记忆和语言的部分，是突触和神经回路逐渐退化且不可逆转的结果。随着病情发展，各种症状逐渐加重，从轻微的失忆到丧失交流能力，最后甚至无法对环境做出反应。

这种病实际上也展现了新陈代谢失调与功能衰退之间存在的密切联系。脑是人体中最依赖葡萄糖的组织之一，如果不能正确使用葡萄糖为脑的关键过程供能，就会导致新陈代谢和认知下降。有研究发现，阿尔茨海默病可能就是通过破坏葡萄糖代谢来削弱脑的功能的。

近日，一组神经科学家团队发现了葡萄糖代谢紊乱与神经退行性疾病之间的新联系。他们锁定了脑部新陈代谢的一个关键调节因子，即犬尿酸原途径。小鼠模型证明了，阻断犬尿酸原途径，能够恢复脑的新陈代谢，改善甚至恢复认知功能。研究已于近日发表在《科学》上。

代谢和衰老

我们身体里的细胞每分每秒都在进行着数十亿生化反应，为生命的基本功能提供燃料，形成一个高度关联的新陈代谢网络。这个网络让细胞能够生长、增殖并进行自我修复，而它的紊乱则会推动衰老的进程。

但究竟是衰老导致了代谢衰退，还是代谢紊乱加速了衰老，抑或是两者都有？要解决这个“先有鸡还是先有蛋”的问题，首先就要了解新陈代谢过程是如何在衰老和疾病过程中衰竭的。

在新研究中，科学家重点研究了一种名为IDO1（吲哚胺-2，3-双加氧酶-1）的酶，它在分解氨基酸色氨酸的第一步中发挥着关键作用。在脑中，这种途径会产生一种名为犬尿酸原的关键化合物。犬尿酸原能调节能量分子乳酸的产生，而乳酸则滋养着脑神经元，帮助维持健康的突触。

星形胶质细胞IDO1活动在阿尔茨海默病理学中的作用机制。（图/Minhas et al，Science）

研究推测，淀粉样斑和τ蛋白（参与多种神经退行性疾病的异常蛋白）会在阿尔茨海默病患者的脑中积累，导致犬尿酸原途径过度激活。从新陈代谢的角度来看，星形胶质细胞是支持神经元的关键细胞类型。当犬尿酸原途径在星形胶质细胞中被过度激活时，星形胶质细胞就无法产生足够的乳酸充当神经元的能量来源，进而破坏了健康脑的新陈代谢，并损害突触。

那么反过来，通过阻断IDO1来阻止犬尿酸原产生，或许就可以恢复星形胶质细胞用乳酸滋养神经元的能力。

更重要的是，IDO1在肿瘤学中并不陌生。IDO1抑制剂最初是开发用来治疗黑色素瘤、白血病和乳腺癌等多种癌症的，这也帮助了新研究避开了费时费力的新药鉴定工作，几乎可以立即开始在实验室小鼠身上进行试验。

在这些测试中，阿尔茨海默病的小鼠在药物干预之前和之后进行了障碍训练。团队发现，药物改善了海马的葡萄糖代谢，修正了星形胶质细胞的缺陷，并改善了小鼠的空间记忆。

他们相信，这些原本为癌症设计的抑制剂药物，或许有望重新用在各种神经退行性疾病的治疗中。

更健康的老年

神经疾病和新陈代谢衰退会给个人和家庭都带来沉重负担。根据美国疾病控制和预防中心的数据，截至2023年，670万美国人受到阿尔茨海默病困扰，预计到2060年，患病率将翻三倍。

虽然许多科学家都把研究重点放在了针对这些疾病的下游影响上，包括如何控制症状、尽量延缓病情发展，但如果有机会及早治疗，也可以改善老年人的认知能力。

针对新陈代谢的研究不仅有可能减缓神经退行，甚至有望逆转阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的进展。

参考来源：

https://theconversation.com/what-links-aging-and-disease-a-growing-body-of-research-says-its-a-faulty-metabolism-236047

https://brainresilience.stanford.edu/news/drugs-improve-brain-metabolism-could-help-alzheimers-patients

https://www.psu.edu/news/research/story/cancer-drug-could-treat-early-stage-alzheimers-disease-study-shows

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm6131

本文来自微信公众号：原理 （ID：principia1687），作者：HWG